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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“台胞完全可以安心来大陆学习、工作、创业、生活”——宋涛主任在厦门与台胞共商全面恢复“小三通”和两岸交流******
中共中央台办、国务院台办主任宋涛1月28日在厦门会见来访的中国国民党前主席洪秀柱，转达习近平总书记对洪秀柱的春节祝福和问候。(中国台湾网 尹赛楠 摄)
中国台湾网2月1日讯(记者 李柏涛)1月28日，癸卯兔年正月初七，春意露头的鹭港，迎来了一位大陆同胞的老朋友——中国国民党前主席洪秀柱。
当天下午，中共中央台办、国务院台办主任宋涛在厦门与洪秀柱会面，转达习近平总书记对洪秀柱的春节祝福和问候。
宋涛在会面中表示，我们将深入贯彻落实党的二十大精神，秉持“两岸一家亲”理念，尊重、关爱、造福台湾同胞，鼓励和支持更多台湾同胞参与到现代化建设、民族复兴和祖国统一进程中来，希望洪主席一如既往为此贡献力量。
“这次来到厦门，有幸能和宋涛主任会面，我如实地转达了台商朋友的心声，也得到了相当正面积极的回应。”
晚间，洪秀柱在社交媒体发文表示，很荣幸受厦门台商邀请，在年初六到厦门与台商座谈交流，“台商衷心期盼‘小三通’全面开放，也希望两岸直航的航点能够增加。”
自家人的事儿，商量着办
“两岸同胞是一家人，两岸的事是两岸同胞的家里事，当然也应该由家里人商量着办。”习近平总书记在《告台湾同胞书》发表40周年纪念会上如此强调。
去年以来，部分台湾食品企业未能按相关规定完善注册信息，影响了其产品对大陆出口。
近期，包括金门酒厂在内的岛内一些企业向大陆主管部门提交及补充完善了相关注册资料，并通过洪秀柱、新党主席吴成典、金门县长陈福海、金门民意代表陈玉珍等岛内有关人士和工商团体向大陆方面转达诉求，希望尽快获得注册，早日恢复对大陆的出口。
“我们对此高度重视，积极处理。”1月29日中午，国台办通过新闻稿宣布，经有关主管部门审核，已对金门酒厂等符合要求的63家企业予以注册或更新注册信息，对不符合要求、暂时无法注册的，也逐一说明具体原因。同时，对部分台湾食品企业注册信息不完整、不规范的问题，愿意继续予以协助解决，为台湾食品输入大陆提供便利。
陈福海对宋涛主任和国台办表示感谢，他说，金门高粱酒能再输往大陆，“绝对是重大好消息，是大陆给金门乡亲的开春红包！”
民意冲破阻隔，两岸共盼团圆
厦门，与金门隔海相望，是台湾同胞最熟悉的大陆城市之一。这里，也是很多台湾同胞选择“登陆”筑梦的首站。
春节前的1月7日，中断近3年的两岸“小三通”，在岛内民众的强烈要求及争取之下，以所谓“专案”形式部分复航。
根据福建省台港澳办提供的数据显示，截至1月29日，部分复航后的厦门到金门航线46航次运载3000余人次，福州到马祖航线10航次运载230余人次。
要和平、要发展，要交流、要合作，始终是广大台湾同胞的主流民意和纯朴诉求。厦门、金门逐步恢复昔日的正常人员往来，这咫尺的人为之隔，终将被民意冲破。
大年初一，厦门、金门举办了“海峡两岸春节焰火晚会”，两“门”对开，厦金两地的乡亲们，用同放焰火的方式，传递着对彼此的新春祝福，表达着求和平、盼团圆的诚挚心愿。
中共中央台办、国务院台办主任宋涛在厦门了解“小三通”部分复航情况，与经“小三通”往返厦金的金门县长陈福海一行交流。(中国台湾网 尹赛楠 摄)恢复交流，民之所愿
“回趟家真这么难吗？”厦门市台商投资企业协会荣誉会长吴家莹通过中国台湾网强烈呼吁民进党当局，重视在大陆生活、工作的台胞需求，尽早全面复航“小三通”。
癸卯兔年的正月初八，厦门五通客运码头出发大厅人头涌动。
“大家新年好！”在厦门了解“小三通”部分复航情况的宋涛主任，走进五通客运码头出发大厅，慰问经“小三通”往返厦金的台胞，给他们拜年。
在出境候船大厅，宋涛与准备经“小三通”返程的陈福海、陈玉珍一行热络交谈。
他表示，两岸是一家人，要常来常往才能越走越亲，两岸交流符合两岸民意，也是两岸同胞的共同愿望，“我们要共同努力，尽早、尽快地恢复两岸正常交往。”
“两岸一家亲，同心共圆梦。”“厦门与金门更是亲上加亲。”陈福海、陈玉珍皆表示，相信两岸同胞的共同愿望很快就能实现。
宋涛慰问经“小三通”往返厦金的台胞。(中国台湾网 尹赛楠 摄)以通促融，两岸同饮“一江水”
承载着祖国大陆对金门乡亲的同胞情感，经过两岸有关方面的不懈努力，2018年8月5日，福建正式向金门地区供水，饱受多年缺水困扰的金门乡亲，终于喝到了来自祖国大陆的“甘泉”，实现了“两岸一家亲，同饮一江水”。
早在2014年4月，福建省供水公司、泉州水利投资有限公司等就发起成立了福建晋金供水有限公司，负责金门供水工程大陆段建设、管理、运营。
1月28日上午，宋涛来到福建晋金供水有限公司龙湖水源地、水质检测室、泵站厂房、供水展厅以及海底管道入海点，了解向金门地区供水情况。
截至2023年1月28日，福建向金门地区已累计供水超过1600天、超过2500万吨。现在，福建供水已占金门民生及工业需水量的73%，使金门民生依靠地下水占比从67%降至14%。
“福建向金门地区供水工程顺利实施，印证两岸同胞血浓于水的同胞情。”福建晋金供水有限公司总经理洪佳兴表示。
5年来，福建向金门地区日供水从开通初期的0.9万吨上升至目前的2.14万吨，平均每日供水1.53万吨。供水前，金门每吨自来水成本达58.6元新台币，而福建向金门地区供水的水价是每吨原水9.86元新台币。
坚定信心，共创未来
“习近平总书记在新年贺词中希望两岸同胞相向而行、携手并进，共创中华民族绵长福祉。我们要贯彻落实党的二十大精神和习近平总书记关于对台工作的重要论述，在推进民族复兴和祖国统一进程中，始终尊重、关爱、造福台湾同胞。”
宋涛与在闽台胞台企代表座谈，听取意见建议。(中国台湾网 尹赛楠 摄)在厦期间，宋涛走访厦门台协、友达光电(厦门)有限公司等台资企业、厦门航空集团公司、海峡城乡发展基金会赤土社工作站，与在闽台胞台企台青及台湾乘务员代表亲切交流、座谈。
“‘小三通’是台胞往返两岸的便捷通道，非常期待能尽快全面恢复。”在座谈会上，厦门市台商投资企业协会会长韩萤焕表示，他盼望着，两岸能在新的一年，在一个中国原则基础之上，重启交流。
在友达光电(厦门)有限公司，宋涛与友达光电集团董事长彭双浪通过视频连线方式互贺新年。
宋涛表示，祖国大陆2022年GDP突破120万亿人民币，在世界主要经济体中率先实现正增长，稳居世界第二大经济体，“这其中有台胞们的贡献。”
宋涛指出，当前，大陆疫情已得到很好的控制，台湾同胞完全可以安心前来学习、工作、创业、生活。两岸同胞对实现正常交流往来的意愿强烈，我们高度重视并已全面做好相关准备。以疫情为借口阻挡两岸交流违背民意，不得人心。
走访赤土社时，宋涛详细了解台湾青年参与大陆社区治理的情况。
台湾青年李佩珍分享了自己带着在台湾累积了15年的社区营造工作经验来到厦门，与台湾团队参与大陆乡村振兴、社区改造，推动两岸城乡发展交流的经历。
走访赤土社时，宋涛详细了解台湾青年参与大陆社区治理的情况。(中国台湾网 尹赛楠 摄)“台湾同胞在两岸和平统一的进程中发挥着不可或缺的作用。”宋涛表示，我们始终高度关注、积极支持台湾同胞在祖国大陆的发展，会尽最大力量为台湾同胞往来两岸之间提供便利，全力推动两岸人员正常交流交往。
在厦门航空集团公司，宋涛向台湾乘务员代表赠送新春慰问品，并勉励她们在大陆扎下根来，在民航领域为两岸实现应通尽通贡献力量。
“祖国大陆对台胞台企的充分肯定，宛如一股暖流，让我们坚定与国家携手发展的信心。”
在闽台胞台企台青及台湾乘务员代表纷纷表示，中华民族伟大复兴之路就在前方，台湾同胞不能也不会缺席，期待癸卯兔年的两岸交流就像生气盎然的玉兔，两岸同胞也一定会同心齐行，携手共创属于中华民族的美好未来。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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